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化工原料常见问题

口腔速溶膜制剂常用辅料以及应用

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  口溶膜剂型近两年属于比较热门的剂型,其优势在于口腔崩解后随唾液吞服,不使用水,适合在吞咽或咀嚼某些口服固体剂型时有困难的患者,如老年人和小孩。虽属于固体制剂,但却区别于常规固体制剂,辅料用量明显少是其突出的特点。通常由主药和辅料组成,根据辅料的性质和功能的不同,常将口溶膜制剂的辅料分成以下几类:成膜剂,增塑剂,填充剂等,另根据口感及外观需求,增加使用相关矫味剂和调色剂以做优化。本文浅述口溶膜的常用辅料及其特点与用量,旨在对口溶膜处方的初步探索提供思路。

  同属于固体制剂,口溶膜辅料也应当具有以下特点:①物理化学稳定性好,不与主药发生理化反应;②不影响主药的质量测定;③对人体无害、无毒、无不良反应。

  参考《工业药剂学》,膜剂一般处方组成如下:

  膜剂一般处方组成.png

  成膜剂

  成膜剂是口溶膜中最核心的辅料,使用比例最大,常规占比在30%~50%。现有口腔速溶膜中常用的成膜剂以下几类,①聚乙烯醇(简称PVA),其是为最常用的“塑型”成膜剂之一,在涂布法和热熔挤出法中均可使用,常规的型号有04-88(05-88),18-88(05-88)等。价格低廉,成膜性好,使用最广泛;②聚氧乙烯(简称PEO),具有良好的水溶性,分子量分布范围宽(10万~700万),常应用于控释固体骨架材料。在口溶膜剂型中常选择低分子量聚氧乙烯作为成膜剂使用;③羟丙基甲基纤维素(简称HPMC),易溶于冷水,常用型号有E5,E15,E50等,为“刚性”成膜材料;④羟丙纤维素(简称HPC),常用型号为EF,其可以溶于水,也可以溶于乙醇,但是溶于乙醇后,结构被破坏,成膜性较差;⑤聚维酮(简称PVP),聚维酮常用型号为K30,聚维酮单独作为成膜剂效果较差,但聚维酮在相关文献中有作为掩味剂使用的案例;⑥共聚维酮,单独作为成膜剂效果不好,常与其他成膜剂配合使用,常用型号S630;⑦普鲁兰多糖,普鲁兰多糖多用于食品及保健品,常与淀粉类辅料配合使用。但由于国内药用辅料供应商缺乏,故在药品辅料使用中不常见。另外,天然胶类等物料也可以作为成膜剂,但使用较少。

  成膜剂和常用型号.png

  二增塑剂

  增塑顾名思义增加膜的塑型,改善薄膜的机械性能,例如薄膜的拉伸强度和延伸率,其本质为降低成膜剂的玻璃化温度。常用的增塑剂有甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇400、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸乙酯、甘油三乙酸酯等,常规用量范围在10%~20%。根据资料调研可知,国内研究者使用甘油的较多,而国外使用PEG的较多。

  三填充剂

  口溶膜中使用的填充剂可选择性不多,使用的频率较小。但常规口腔速溶膜制剂,某些药物的规格有时仅1~2mg甚至更少,不利于膜剂成型或临床给药,故加入一定剂量的填充剂以增大片重。或成膜材料单独使用时,需要一定量的填充剂以改善成膜效果。

  常用的填充剂主要有:①淀粉类,包括羟丙基淀粉、麦芽糖糊精等;②甘露醇,相较于淀粉类填充剂,常用于咀嚼片中,兼具矫味作用。

  四崩解剂

  崩解剂是指加速口溶膜在口腔内崩解的辅料,FDA建议口溶膜剂型在口腔内溶解时间应小于30s。口溶膜制备常规工艺有涂布法和热熔挤出法两种,其崩解剂使用也存在差异。国内现有使用涂布法工艺较多,常用的崩解剂主要有:①非离子型表面活性剂,如聚山梨酯80,聚山梨酯20等。由于其强大的亲水能力,使膜剂能够迅速在口腔内溶解。②甘露醇和山梨醇,亲水能力强,可以作为口溶膜的崩解剂,同时可兼顾矫味作用;③乳糖,在固体包衣粉中常作为致孔剂存在,在此也可作为崩解剂使用;④二氧化硅,二氧化硅在固体制剂中常用于助流剂和抗静电的作用,在口溶膜剂型中可以作为致孔剂存在。

  五着色剂

  着色剂主要作用在于优化口溶膜外观,以提高患者的顺应性,适当添加色素与芳香剂在儿童用药方面具有较大意义。对芳香剂做对应适宜颜色搭配,如桔子类的芳香剂应配以黄色或橙色色素。FDA公布颜色有7种,分别为蓝色、绿色、黄色和红色等。必要时可以配复色,复配颜色具有缓冲空间大,稳定性好等优点。参考绿色的芬达,是黄色色素与蓝色色素复配而得。下表为FDA认可的颜色以及简单介绍。

   FDA认可的颜色以及简单介绍.png

  六掩味技术

  口溶膜因其特殊的给药方式,在口腔的保留时间较长,口感的优劣直接影响用药者体验,因此对口溶膜的口感研究较为重要。通常将甜味剂和芳香剂搭配使用对膜的不良味道进行掩盖,其两者均属于食品添加剂,用量极小。甜味剂常用三氯蔗糖、阿斯巴甜、糖精钠、甜菊糖苷等,芳香剂常用草莓香精、桔子香精、薄荷醇等。其中,三氯蔗糖口感最接近于蔗糖,为纯正的甜味,其余种类则需根据品种本身以及患者可接受性进行适当调整。对于某些味道难以掩去的品种,无法使用常规手段进行掩味,则需进一步研究其特殊的掩味技术。

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  针对于口溶膜剂型服用特点,其需要在口腔内快速溶解,随唾液吞服。掩味技术是亟需且重要的研究内容之一。对于特殊的品种,有以下几个掩味思路:

  ①甜味剂和芳香剂掩盖,对于一些口感稍微差的可以进行掩盖,但是对于苦味很严重的药物改善效果不明显,如果过量增加甜味剂掩盖后口感又苦又甜,甜味和苦味层次分明,效果较差;

  ②离子吸附,将药物吸附到离子型化合物上起到掩盖不良口味的技术;

  ③包合技术,使用倍他环糊精等辅料对药物进行包合,掩盖不良口味的同时也可以提高药物稳定性;

  ④改造药物化合物结构,改善口感。

  综上所述,口溶膜新兴剂型,在研发的初期,能够使用的辅料种类较少。这一特殊剂型的出现,能够解决一定群体的用药困难问题,并为更多患者提供选择。相信通过不断探索,将会发掘出更多适宜的辅料,同时为更多现有药物的新剂型改良提供思路。


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