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化工原料常见问题

DMSO用作催化剂,教授们实现室温下高效的氯化反应

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  今天要聊的内容则涉及(杂)芳香烃的氯化。提到氯代(杂)芳香烃,不少人首先会想到这是一类常见的有机合成中间体,能参与不同类型的化学转化。这种结构可用于制备有机锂、有机锌、格氏试剂等各种有机金属试剂,进而与其他亲电物种反应。随着过渡金属催化领域研究的发展,人们还以此类化合物作为芳基化来源,设计碳-碳、碳-杂键偶联过程,为构建复杂结构的分子提供新的途径。事实上,在(杂)芳香烃的特定位点修饰氯原子同样能改变药物分子的上述理化特性,有时影响程度甚至比氟原子更明显。目前已上市的药物分子中不乏活性氯代芳香烃结构,如治疗抑郁症等精神疾病的sertraline、治疗高血压及冠状动脉疾病的amlodipine。

  药物分子的芳香环氯化后对其理化特性的影响.png

  药物分子的芳香环氯化后对其理化特性的影响

  芳香环修饰氟、氯原子及三氟甲基的药物分子示例.png

  芳香环修饰氟、氯原子及三氟甲基的药物分子示例


  药物分子通常结构复杂,并包含多种官能团。早年的芳香烃氯化一般是通过芳香亲电取代、邻位导向金属化(锂化/氯化)反应来完成,除了部分反应活性较高的底物,大多需要在较强酸性、碱性或高温加热等苛刻的条件下进行。这类方法只适用于合成前期简单中间体的构建,复杂分子的后期修饰存在很大困难。有人还基于酶催化过程高效、专一的特点,设计了酶催化芳香烃的氯化反应,此时能在分子的特定位点高选择性引入氯原子,反应大多在室温下便能完成,但对底物结构具有较为严格的要求,适用范围有限。


  过渡金属催化芳香烃的C-H键氯化则一定程度弥补了以上方法的不足。例如,美国密歇根大学(UniversityofMichigan)的MelanieS.Sanford教授团队曾以Pd(OAc)2作为催化剂,N-氯代丁二酰亚胺(NCS)用作氯化试剂,发展了导向基团参与的苯环邻位C-H键氯化。导向基团既可以是吡啶、喹啉等以N原子对过渡金属中心配位的基团,也可换作O原子作为配位点的内酰胺。该反应条件温和,具有良好的官能团兼容性,并且适用于各种取代基修饰的苯。NCS换为溴、碘代丁二酰亚胺(NBS、NIS)还能完成对应的溴化和碘化。然而多数情况下给定的生物活性分子中并不存在这些导向基团,因此需要预先将其引入底物中,邻位发生氯化后再消除,无形之中增加了转化步骤,合成过程变得更为繁琐。

  导向基团参与Pd催化苯环邻位C-H键的卤化.png

  导向基团参与Pd催化苯环邻位C-H键的卤化


  今天与大家分享一篇北京某大学教授团队2020年在化学期刊NatureCatalysis上发表的文章,他们使用氯化试剂NCS实现了一系列(杂)芳香烃的C-H键氯化。反应在室温下便能顺利完成,不仅适用于简单结构的分子,还可对复杂天然产物、药物分子及多肽进行后期修饰,其中DMSO起到了不容小觑的作用。

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  从反应机制上看,上述转化过程属于芳香亲电氯化反应。作为一种经典的氯化方法,人们已在该领域的研究中做出了不少努力,除了对反应条件(如溶剂、温度、其他添加剂等反应参数)进行优化,提升其转化效率和选择性,还会着眼于开发新型的亲电氯化试剂。亲电氯化试剂中的Cl呈形式上的正电,常见的包括Cl2、SO2Cl2、NaOCl、tBuOCl、NCS、DCDMH(二氯海因)等。不同试剂的反应活性存在较大的差别,其中Cl2、SO2Cl2活性较高,参与反应时条件剧烈,有时甚至会形成多氯化产物,操作不当也存在安全隐患;NCS、DCDMH用于氯化时条件温和、操作简单,目前也已实现商品化,但反应活性又偏低,应用范围受到一定的限制。


  为此,美国斯克里普斯研究所(ScrippsResearch)的PhilS.Baran教授在2014年开发了一种具有N-氯代胍结构的氯化试剂——氯代双(甲氧羰基)胍(CBMG,又称Palau’chlor)。室温下CBMG为白色粉末状固体,在空气中也较为稳定,合成成本、分子量与NCS相当,但反应活性更高。这种试剂能在室温下高效实现咪唑、吡咯、吲哚等一系列氮杂芳香烃的氯化,并且具有良好的区域选择性,部分富电子的苯及共轭烯烃也能顺利发生反应。

  Palau’chlor作为氯化试剂实现杂芳香烃的氯化.png

  Palau’chlor作为氯化试剂实现杂芳香烃的氯化

  2018年,美国俄亥俄州立大学(TheOhioStateUniversity)的DavidA.Nagib教授与JamesR.Fuchs教授将PhI(OAc)2与HCl、Bu4NCl、EtO2CCl等亲核氯化来源混合,原位形成的PhI(OAc)Cl活性中间体同样能高选择性地完成各种(杂)芳香烃的C-H键氯化。以上两种方法不仅适用于简单结构的底物,还可用于复杂结构天然产物及药物分子的后期修饰。

  PhI(OAc)2结合亲核氯化来源完成(杂)芳香烃的C-H键氯化.png

  PhI(OAc)2结合亲核氯化来源完成(杂)芳香烃的C-H键氯化

  尽管Palau’chlor已商品化,但获取渠道有限,通常要自行制备。第二项工作则需在反应中加入化学计量的PhI(OAc)2,原子经济性有待提高。焦宁教授团队十分希望能发展一种尽可能简单的反应体系,仍旧使用廉价易得的氯化试剂,高效、高选择性实现(杂)芳香烃的氯化。早在2015年,该团队使用DMSO作为氧化剂,HBr作为溴化来源,完成了此类化合物的溴化,换用NH4I/H2SO4还能实现相应的碘化。他们认为,DMSO可将体系中的HBr、HI氧化得到X2或DMS·X2(X=Br,I),后者作为亲电卤化活性物种参与反应。

  DMSO作为氧化剂实现(杂)芳香烃的溴、碘化.png

  DMSO作为氧化剂实现(杂)芳香烃的溴、碘化


  DMSO能与NCS反应生成Cl-DMSO,该物种本身不能将(杂)芳香烃氯化。但该团队发现,体系中存在过量NCS的情况下可将吲哚-2-甲酸乙酯(22)的3位氯化。他们还将DMSO换作二苯亚砜,同样能以良好的收率得到目标氯化产物,反应后还可回收大部分二苯亚砜,于是猜测,DMSO中具有Lewis碱性的S=O基团能与NCS产生特定的相互作用,进而作为催化活性中间体参与反应。

  吲哚-2-甲酸乙酯在DMSO及二苯亚砜存在的情况下发生3位氯化.png

  吲哚-2-甲酸乙酯在DMSO及二苯亚砜存在的情况下发生3位氯化


  焦宁教授团队决定系统研究这种组合体系在芳香烃氯化中的表现,以天然产物xanthotoxin(花椒毒素)作为模板底物考察其参与氯化反应的情况。直接使用NCS作为亲电氯化试剂仅可得到痕量的产物,升高体系温度或延长反应时间效果也没有明显改善。换用DCDMH或上文提及的Palau’chlor也只能以中等收率生成氯化产物。但当体系中加入催化剂负载量(20mol%)的DMSO后,转化效率显著提升,反应在室温下以优异的产率和选择性得到甲氧基对位氯化的产物。相比之下,借助吡啶-N-氧化物、PhNO2、Ph3P=S等其他具有Lewis碱性的结构则达不到这样的效果。如此看来,DMSO可作为催化剂活化NCS,DCDMH、Palau’chlor也能在DMSO的作用下将花椒毒素氯化。不过,该反应对DMSO的用量具有一定的要求,直接用作溶剂反而不利于氯化转化。

  DMSO作为催化剂参与花椒毒素苯环的C-H键氯化.png

  DMSO作为催化剂参与花椒毒素苯环的C-H键氯化

  这种方法除了能用于苯环类结构,还可实现吲哚、吡啶、吡唑等氮杂芳香烃的C-H键氯化,噻吩等包含其他杂原子的底物也能顺利参与转化。假使不加入DMSO,大部分情况下无法得到预期产物。反应具有优异的区域选择性,调整DMSO与NCS的用量还可根据实际需求得到双氯化结构。他们还成功设计了克量级规模的合成过程,反应效果依旧很出色。

  DMSO作为氧化剂实现(杂)芳香烃的溴、碘化.png

  DMSO催化(杂)芳香烃的C-H键氯化


  大家可能更关心这种催化氯化体系能否在复杂结构的后期修饰中大显身手。以往的亲电氯化过程会受到羟基、氨基等包含Lewis碱性官能团的影响,反应效率大幅度下降,而许多具有生物活性的分子中恰恰包含此类基团,如下图中的非甾体抗炎药naproxen(萘普生)、具有抗胆碱和镇痛作用的metaxalone(美他沙酮)。他们还尝试了一系列天然产物及已批准上市的药物分子,均取得了不错的结果,反应具有良好的官能团兼容性。


  复杂天然产物及药物分子的后期修饰.png

  复杂天然产物及药物分子的后期修饰

  该团队还以单肽分子N-Bz-Tyr-Ome与diclofenac(双氯芬酸)作为模板底物,与其他已报道的催化氯化体系进行对比,体现了DMSO用作催化剂的强大优势。此外,他们还发现这种方法也能实现多肽类生物分子中酪氨酸残基的高效氯化。

  多肽中酪氨酸残基的高效氯化.png

  多肽中酪氨酸残基的高效氯化


  他们结合密度泛函理论(DFT)计算提出了DMSO作为催化剂实现(杂)芳香烃氯化可能的反应机理。DMSO中具有Lewis碱性的O首先与NCS的Cl结合,形成极化中间体DMSO·Cl+(B),B的反应活性远高于NCS,进一步与(杂)芳香烃的π体系作用形成C,最终发生亲电氯化得到琥珀酰亚胺与氯化产物,并重生DMSO完成催化循环。DMSO高度极化,可优先与NCS的Cl作用活化NCS,从而避免了底物中其他官能团对氯化反应活性的影响。需要强调的是,过量的DMSO可与中间体B结合形成无反应活性的(DMSO)2·Cl+,该物种无法对(杂)芳香烃氯化,这也是为何要相对严格地控制DMSO的用量。


  (杂)芳香烃氯化可能的反应机理.png

  (杂)芳香烃氯化可能的反应机理

  前两周我们为大家系统梳理了DMSO与不同类型的试剂混合可能存在的安全问题,展示了DMSO不仅仅是一种常用的溶剂,还可作为氧化剂及重要的合成砌块参与多种化学转化(见文末推荐阅读)。教授们充分发掘了DMSO的反应特性,从而开发出简单、高效的氯化反应。或许,这些简单结构的分子在有机合成领域还有其他意想不到的应用等待我们去探索。


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