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化工原料常见问题

药品研发中药用辅料的作用及应用技巧

频道:化工原料常见问题 日期: 浏览:172

 药用辅料是生产药品和调配处方时所用的赋形剂或附加剂,对药品质量起着至关重要的作用。通过药用辅料的合理、科学应用,可以改变药物作用方式、范围、强弱、给药途径和降低毒副作用;可以实现药物定时、定位、定速的释放和发挥作用,获得更为理想的疗效;可增强药物的稳定性,实现社会化的大生产,提高货架指数,延长制剂的有效期;方便储运、使用等。因此,药用辅料在药用剂型和制剂的研究、开发和生产中起着主导和关键作用。


1药用辅料的定义


美国对药用辅科的定义:除活性成分以外,在安全性方面已进行了适当评估,并且包含在药物释放系统中的物质,其能在药物释放的生产过程中有助于药物生产释放系统中的加工处理,保护、支持,加强药品的稳定性、生物利用度或病人的顺应性,有助药品的识别,在储存或使用期间增强药品的总体安全性和有效性等。


日本对药用辅料的定义:在药品制剂成型时,以保持稳定性、安全性或均质性、或为适应制剂的特性以促进溶解、缓释等为目的而添加的物质称之药用制剂辅料(日本药局方制刺总则的制剂通则还规定,辅科不得影响制剂的剂量,或影响制剂的疗效及制剂的检验)。


我国药用辅料定义:指生产药品和调配处方中除主药以外的处方中的非活性成份或者除药材外药物制剂中人为添加的非活性成份。


特殊药用辅料:是指其来源于动物等内脏、器官、皮毛和骨骼的药用辅料。


2药用辅料的作用


药用辅料是药物制剂的基础材料和重要组成部分,在制剂剂型和生产中起着关健作用。它不仅赋予药物一定剂型,并且对给药途径以及产品质量,对药物作用的速度、生物利用度、毒副作用有很大影响。剂型中药物是主体部分,决定着制剂的整个疗效。辅料则保证药物在体内按一定的速度和时间、在一定的部位释放。因此由适宜的辅料组成的剂型对药物的实际应用和疗效的发挥,有着积极的关键性的作用。


2.1药用辅料可改变药物的给药途径和作用方式


同一种药物,采用不同的药用辅料制成不同药物剂型和制剂,可以改变药物的给药途径和作用方式,使同一种药物获得多种不同的治疗目的。如硫酸镁,制成外用溶液剂,外敷刺激局部,促进血液循环;制成内服溶液,口服则为溶积性泻药;制成注射液,用于治疗惊厥、子痫、尿毒症、破伤风与高血压性脑病。


2.2 药用辅料可增强主药的稳定性,并延长药剂的有效期


使用药用辅料增强药物的稳定性,是根据药物的理化性质,在制剂中选用抗氧剂、络合剂、PH调节剂、防腐剂、空气置换剂等不同作用的药用辅料,或者选择药用辅料把药物制成前体药物制剂、包合物、固体分散体、微粒、纳米粒、脂质体等新制剂。如阿司匹林易吸湿水解,亚铁盐接触空气被氧化,把它们分别制成单甘氨酸乙酰水杨酸钙和马来酸亚铁盐前体药物制剂,可分别解决上述不稳定缺点。易氧化分解的维生素C,用乙基纤维素等辅料制成微囊则不易氧化变色、变质。


2.3药用辅料可改变主药的理化性质


药用辅料可改变药物的理化性质,使其向人们需要的方向改变,从而制的具有理想的药物剂型的制剂。


某些难溶性药物,可选用适宜的药用辅料制成盐、复盐、酯、络合物等前体药物制剂或固体分散物,以提高药物的溶解度。这不但使药物易于吸收,而且还可以改变一些药物的给药途径。如灰黄霉素,口服给药吸收差,血药浓度低,疗效差。当用PEG6000制成固体分散物时,在胃肠中迅速溶解、吸收,提高了血药浓度,显著提高了全身性抗真菌作用。


一些具有不良臭味或易挥发或刺激性大的药物,可加入矫味剂或选用药用辅料制成微囊、包合物、包衣制剂等加以掩蔽或消除。如易挥发的三硝基甘油,用β-环糊精制成包合物制剂,避免了挥发性,增强了稳定性。又如盐酸四环素用乙基纤维素制成微囊后再制成儿童服用的凝胶剂,掩盖了苦味,儿童易于接受。


2.4药用辅料可增强或提高主药的作用和疗效,降低毒副反应


利用药用辅料增强或提高主药的作用和疗效,降低毒副作用,所使用的方法是利用药用辅料制成前体药物制剂、缓释制剂、控释制剂、靶向制剂、时间控制型制剂等新制剂。如用甲壳胺制备阿司匹林片剂 ,甲壳胺的存在使阿司匹林缓慢释放 , 减少了阿司匹林最常见的副作用— 胃刺激性。Acikgoz 等研究发现 , 甲壳胺可减弱另一抗炎药双氯芬酸钠对胃粘膜的刺激性。又如抗癌药物丝裂霉素C,用乙基纤维素、聚乙烯、铁酸盐等辅料制成磁性微球,药物集中在靶区范围,局部血药浓度高,不但速效,高效,而且减少了用量,降低了全身性毒副作用。


2.5药用辅料可调控主药在体内外的释放速率


  药用辅料可调控主药在体内外的释放速率。选用不同的药用辅料可制成多种高效,速效或长效的制剂。缓释微囊型应用明胶、阿拉伯胶、 聚乙二醇类、 纤维素类衍生物、 丙烯酸树脂等材料进行微囊制备。早在 1985 年李端等用丙烯酸树脂类材料 E30D 将吲哚美辛制成包衣小丸, 口服后 4~ 12h 血药浓度- 时间曲线比普通片高而平滑。12h 后仍能维持在 0. 45μg/ml,血浓峰- 谷波动较小。石桥丸应等制备吲哚美辛包衣颗粒, 经试验证明, 口服普通胶囊后 1h 峰值为 930ng/ml,而口服缓释胶囊后 2h 达峰值为 475 ng/ml, 为前者的1/ 2; 延长了 1 倍。以丙烯酸树脂为材料制成吲哚美辛控释微丸, 制成口服 1 次可维持 24h 药效的控释胶囊, 其体外释药符合一级动力学过程, 可持续释药 8h 以上; 体内血浓平稳, 持续时间长, 生物利用度亦略高于普通胶囊。


3药用辅料的选择


制备安全、有效、稳定的制剂,防止二甘醇等不良反应事件的发生,须合理选用药用辅料,这需要从以下几个方面综合考虑:


3.1无不良影响


即不降低药品疗效,不产生毒副作用,不干扰质量监控。通常情况下要求辅料为“惰性”物质,即其物理、化学、生物学性质稳定。


3.2药物辅料的性质


必须要了解药用辅料的性能、功能、质量规格、稳定性、配伍禁忌等。如辅料的吸湿性,对药物的相容性,流动性,溶解性,粘度等。


3.3药物的性质


  必须要了解药物的本身性质(物理化学、生物学等性质)。如药物的多晶型,对热、湿、光、PH的敏感性,溶解性,体内外稳定性等。


3.4制备工艺


   根据制剂生产工艺来选择药用辅料。片剂制备工艺主要有直接压片,湿法制粒,流化床制粒,包衣,喷雾制粒等。不同的生产工艺就需要选择合适的辅料。


3.5药物的剂量


   满足制剂成型、有效、稳定、方便要求的最低用量原则。即是说用量要恰到好处,用量最少不仅可节约原料,降低成本,更主要是可减少剂量,使应用方便。


3.6给药的剂型


   如片剂,胶囊,颗粒剂,散剂,微丸,滴丸等。


3.7药物的释药特征性


   如速释、缓释、控释( 定时、定位)等。


4药用辅料在制剂中的应用


3.1作为粘合剂


    粘合剂能增加药物微粒之间的粘合作用,对于质地酥松或脆硬的原料,加入粘合剂,可增加其粒粘结强度,改善其可压性,提高片剂的硬度和光泽度,从而改善了片剂外观,提高了片剂质量。


在红霉素制片过程中,使用羟丙纤维素能解决异常粘冲。将羟丙纤维素应用于去咳片的生产,可解决老配方所致去咳片崩解时间长、顶裂、片面阴影等质量问题。环丙沙星片可压性差,易松片、粘冲,加入羟丙纤维素可使片剂容易成型,外观美观。对于疏水性药物,可用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的水溶液作黏合剂,不但易于润湿,而且能使疏水性药物颗粒表面变为亲水性,有利于片剂的崩解和药物的溶出。


3.2作为崩解剂


崩解剂是为使片剂能迅速崩解、溶出而加入的辅料,合理应用崩解剂, 不仅能使制剂具有优异的外观, 而且能提高制剂的内在质量。雷同康认为,优质的崩解剂是指吸水溶胀度大于5 ml/g的崩解剂。


目前应用较多的崩解剂有低取代度羟丙基纤素、 交联的羧甲基纤维素(CMC)、交联的聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 及淀粉类。将羟丙纤维素应用于片剂生产,能缩短去咳片、呋喃唑酮片的崩解时限,提高甲硝唑片崩解度,改善甲氰咪胍片的崩解性能,提高环丙沙星片、卡马西平片溶出度,以及加速扑热息痛片、阿司匹林片和扑尔敏片的崩解,提高这三种片剂的溶出度。


交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲基淀粉钠(CCMS-Na)及交联羧甲基纤维素钠(CMC-Na)被称为“超级崩解剂”,具有强的吸水膨胀性,有优良的崩解性能。其都具有纤维状结构,即使在含量很低时,也可发生毛细管作用,促使片剂崩解;此外,这3种物质堆密度小、比表面积大、流动性好,在处方中易于均匀分散。


3.3作为表面活性剂


表面活性剂可降低表面张力的性质,是一类较重要的添加剂。药剂中利用表面活性剂可起到乳化、增溶、分散、助悬、润湿、起泡、消泡及杀菌等作用。其中十二烷基硫酸钠(SLS) 常用于分散片,其溶于黏合剂中使用,效果最好,可显著促片剂的崩解和药物的溶出。


3.4作为溶剂


溶剂是指溶解或分散药物或提取中药材中有效成分所使用的液体物料。在中药制剂中,口服液体制剂以及提取中草药有效成分均需使用各种溶剂。主要有两种:蒸馏水和乙醇。蒸馏水是最常用的溶剂,药材中的生物碱,盐类,苦味质,有机酸盐,鞣质,蛋白质,多糖等都能被水浸出;而含有挥发油,醇,内酯,芳烃类化合物等成分的药材则适合乙醇提取。


外用制剂溶剂主要有纯水、乙醇、甘油、动植物油、二甲基亚砜等;口服制剂常用纯水、乙醇和甘油;注射制剂常用注射用水、醇类、二氧戊环类、醚类、酰胺类、亚砜类、酯类等。


3.5作为填充剂(稀释剂)


填充剂(稀释剂)用于增加分散片的重量和体积,利于成型和分剂量。其包括乳糖、蔗糖、甘露醇及山梨醇等水溶性填充剂和淀粉、微晶纤维素、硫酸钙及磷酸氢钙等水不溶性填充剂。中药提取物一般黏性较大,以乳糖作填充剂虽压缩成型较好,但不利于崩解,故在制备中药分散片时,宜采用硫酸钙作为填充剂;当其原料药黏性较差时,可考虑使用乳糖作填充剂,因其是一种优良的填充剂,并兼有矫味和黏合作用,在压片过程中即使压力稍有变花,也不至于影响片剂的硬度,片重差异变化小,具有良好的药物溶出速率和稳定性。


3.6作为润滑剂


在药与冲模孔壁之间摩擦力的物质,这是真正意义上的润滑剂。因此,一种理想剂学中,润滑剂是一个广义的概念,是助流剂、抗粘剂和(狭义)润滑剂的总称,其中:①助流剂(Glidants)是降低颗粒之间摩擦力从而改善粉末流动性的物质;②抗粘剂(Antiadherent)是防止原辅料粘着于冲头表面的物质;③(狭义)润滑剂是降低药片的润滑剂应该兼具上述助流、抗粘和润滑三种作用。 常用的润滑剂有聚乙二醇类与月桂醇硫酸镁、微粉硅胶 、滑石粉、氢化植物油、硬脂酸镁。 近年来微粉硅胶广泛应用于分散片,其适用于中药浸膏制片,可在制粒压片或粉末直接压片时有效地改善颗粒或药粉的流动性,同时硅胶表面的硅醇基吸附药物后能显著提高难溶性药物的崩解与溶出速率。


3.7作为包衣剂


包衣剂是一种新型辅料,主要用于包裹有挥发及有苦味和异味的药物,从而降低或消除药物特的苦味和异味,减少毒副作用,增加药物的稳性。


根据衣层的性质,分糖衣、肠溶衣、薄膜衣等几种。在片剂中, 目前国内常规使用糖衣工艺, 该工艺不但在生产过程中时间长, 而且片剂中含有大量与人体无益的滑石粉及糖衣色素。就糖衣片来说其抗湿、热、氧化、霉变能力差。而薄膜包衣技术则克服了以上缺陷,并可使药物在特定的消化道段定点释放或具有缓释作用,从而提高疗效,降低副作用, 减少给药次数。如用邻二甲酸羟丙甲基纤维素(HPMCP)所包裹的微囊,药物可以安全通过胃液,只有在小肠中才因包衣的溶解而被释放。


3.8作为矫味剂


  矫味剂是一类能改变味觉的物质,药剂中长用来掩盖药物的恶味,也可以用来改进药剂的味道。中药药剂中常用的矫味剂有甜味剂、芳香剂、等。甜味剂常用的有蔗糖、单糖浆;芳香剂常用的为植物挥发油、薄荷油及各种合成的香精。


4小结与展望


综上所述药用辅料是药物制剂的基础材料和重要的组成部分。在制剂剂型和生产中起着关键作用。它对制剂性能的改良、药物生物利用度的提高、药物毒副作用的降低等有显著作用。


近年来国内外在医疗用药及药政管理方面对制剂的质量标准要求越来越严格,对药物含量的均匀度、稳定性、毒副作用、生物利用度都有严格的规定。随着原料药的发展、不同制剂品种、规格也随之骤增。美、英、 德、 日等国家的制剂品种达数万种之多,并获得了惊人的经济效益。为适应医疗要求、 发挥最好的疗效及更高的安全性,医药工作者一直在为药物剂型的改进和创新而不断努力探索新辅料的发展及应用。因此,研究开发、合理应用辅料不仅可提高药物制剂质量和生产技术水平,而且可取得较大的社会及经济效益。


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