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化工原料常见问题

DMSO溶剂化身催化剂,登上Nature子刊(IF=37.8)!芳环高选择性亲电氯代反应

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  生物活性分子氯代后可以改变生理特性,改善药物代谢动力学和药理学属性。因此,氯带反应对药物发现和药物发展来说是一类很重要的策略。然而,复杂的生物活性分子的直接氯带反应太困难了,以至于不好操作。事实上,很多官能团如羟基,氨基,酰胺基,和羧酸等会通过形成卤键从而较强烈地抑制氯正离子的反应活性。来自北京大学药学院焦宁团队(前一段时间焦老师团队在国际顶刊Science发表了硝基甲烷作为氮供体的Schmidt类型反应)在著名的Nature子刊NatureCatalysis上报道了DMSO作为催化剂(很常见的有机溶剂吧),NCS作为氯源的芳环的高效氯带反应。该反应体系条件温和,催化剂和试剂廉价易得并且稳定(这个不用阐述了吧,很常见,很便宜吧),关键是反应官能团兼容性很好,可用于复杂天然产物,药物,和肽类化合物的后期修饰。反应体系的克级实验和便宜的DMSO/NCS体系彰显了工业方面的应用价值。


  dmso催化剂.png

  在这里我们直接跳过条件筛选吧,直接看一下这个反应体系的应用,该反应体系的最佳反应条件是:DMSO(20%),NCS(1.2eq.),氯仿作溶剂,25度反应12个小时。首先看一下这个体系用于已批准的药物和天然产物的后期氯带修饰。从下图可以看出,该反应体系具有非常好的催化选择性和催化活性,对多种官能团都表现出良好的兼容性。作者对催化剂进行了比较,最终结论是在DMSO的作用下产率最高。


  dmso溶剂.png

  接着,作者考察了该反应体系在多肽类化合物中的应用,表现同样出色。当前,多肽类药物的研究火热,该催化体系可助力多肽药物的化合物筛选和修饰。


  多肽化合物.png

  考察完复杂的活性分子和多肽类化合物后,作者接着考察了普通杂环化合物和普通芳环化合物的底物普适性。同样,底物普适性,官能团兼容性都非常出色,产率最高可达到99%。更为重要的是,该反应体系可用于活性分子Naproxen,gemfibrozil和吲哚类化合物的克级氯代制备,彰显了极大的潜在应用价值。


  活性分子Naproxen, gemfibrozil和吲哚类化合物.png

  作者对该反应体系进行了一系列的控制实验和理论计算研究,以弄清反应的机理。小编对理论计算一窍不通,在这里只把机理给大家展示一下。大家有兴趣的话,可自行阅读学习。首选,NCS的氯原子和DMSO的氧原子配位,通过A形成极化的中间体DMSO·Cl+B,中间体B的活性比NCS更高,中间体B与芳环的π电子作用得到中间态C,接着释放出产物和DMSO,DMSO接着进行下一步循环。


  ncs和dmso的氧原子.png

  这里,小编从该篇文章的SupportingInformation里把反应的操作截图下来,置于下面,大家可参考。小编相信,该方法的开发必将引领科研院校和公司企业做氯带反应添加DMSO的浪潮,大家觉得呢?


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