众所周知，每种技术的使用都有几个缺点。例如，盐的形成是一个复杂的过程，其中溶解度的增加并不总是可预测的。该方法不适用于中性化合物37。又如，增溶技术通常表现出较差的稳定性和患者可接受性3。对于某些药物，选择合适的工艺应考虑一些特定的方面，如理化性质、赋形剂性质、剂型特点。

　　减小粒径通常是提高溶解度的一种简单方法。溶解度通常与颗粒大小有关。当颗粒尺寸变小时，颗粒和溶剂之间的相互作用增强，从而增加4，5的溶解度。根据诺伊斯·惠特尼方程，当颗粒尺寸减小时，颗粒的总有效表面积增加，从而改善溶解。

　　其中，DC/DT是颗粒的溶解速率，D是在胃肠介质中的扩散系数，a是颗粒与胃肠液接触的有效表面积，h是每个颗粒周围扩散层的厚度，CS是在溶液中的饱和溶解度，C是在胃肠道中的浓度。除了a和C之外，公式中的所有参数都被视为常数，a可以通过减小颗粒尺寸来改善。

　　城市化产生于20世纪90年代。颗粒尺寸减小到亚微米范围。近年来，研磨技术的发展导致颗粒尺寸在100-500nm之间的颗粒42，43的重复生产。技术也成为改善水溶性差的溶解性的有前途的方法。这项技术的一个应用实例是达那唑，它是一种不溶于水的化合物，μG/ml，属于BCS分类的II类33，41。1983年，罗伯逊和他的同事将中值粒径研磨到169纳米。在他们的研究中，达那唑混悬液显示出比普通混悬液更高的口服生物利用度。