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化工原料常见问题

DMSO作为药物赋形剂的应用

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  DMSO(二甲亚砜)作为一种特别的非质子型极性溶剂,在介导大量有机合成反应中,充当着非常重要的角色。除此之外,它还可以充当试剂和催化剂(例如催化Vilsmeier-HaackReaction)。不仅如此,DMSO还是很多监管机构批准的赋形剂,被确定为药物化学中的重要材料和复合存储介质。在过去10年中,DMSO最重要的使用趋势,是其在成品药物剂型和医疗器械中的应用。在这些应用中,DMSO作为受监管药物制剂的成分直接施用于人类和动物。

  一、DMSO作为赋形剂的优势

  DMSO是一种充分表征的小分子物质。对其关键物理特性的检查表明,它的蒸发率低,密度和粘度接近水。此外,DMSO在生理pH值下基本上未电离,其广泛的溶解能力归功于DMSO的大偶极矩。作为赋形剂,DMSO优势表现在:1)它可以提供强溶解能力;2)它可以作为水的替代品用于易水解的药物;3)它是普通生物聚合物(PLA/PLGA、EVOH、orthopolyester、SAIB蔗糖乙酸异丁酸酯等)的更安全的溶剂,这些生物聚合物可用于“原位形成可注射植入物”(in-situforminginjectableimplants),以实现药物的持续释放。DMSO是ICHClassIII类溶剂,在安全性上有很高保障。

  二、DMSO用于外用药物赋形剂

  2009年11月上市的Pennsaid(双氯芬酸钠外用1.5%)引人注目,因为它是第一个获得FDA上市许可的含DMSO的外用制剂。双氯芬酸是一种非甾体抗炎药(NSAID),主要用于治疗类风湿关节炎、骨关节炎、皮肌炎、痛风,以及偏头痛、牙痛等快速止痛的情况。

  DMSO用于外用药物赋形剂.png

  Pennsaid中的有效成分是双氯芬酸钠;二甲基亚砜(USP,Ph.Eur)作为赋形剂包含在制剂中,浓度高达45.5%(w/v)。该配方包括其他非活性成分(酒精、丙二醇、H型羟丙基纤维素和水)。

  Pennsaid包装为滴液分配器,并附有患者说明,每天四次用手或直接在膝盖上滴40滴。

  Pennsaid2%(双氯芬酸钠外用溶液,2%w/v)于2014年获得FDA批准。该产品相对于原始产品的优势包括计量泵瓶、简化的给药方案(每天两次与四次应用)和粘度增加。Pennsaid2%也包含45.5%(w/v)的二甲基亚砜(USP)赋形剂。

  除了在Pennsaid中充当赋形剂之外,DMSO还在一系列针对带状疱疹的碘苷(idoxuridine)药物中使用。

  三、DMSO用于注射剂中

  采用DMSO作为注射药物组分和医疗器械成分的应用正在走向成熟。一些DMSO在注射产品中应用包括:

  √作为运输医用聚合物,例如PLGA(poly(lactic-co-glycolicacid)乳酸-乙醇酸共聚物)或PLA(polylacticacid,聚乳酸)的介质。

  利用PLGA或PLA聚合物的技术通常涉及”原位形成植入系统”(Insituformingimplantsystems):原位形成植入系统是一种新兴的配方技术,可以避免持续输注或非常高频率的注射。除了药物输送外,这些系统还适用于一系列生物医学应用,例如组织修复、细胞封装、微流体和生物工程。

  根据植入物形成的机制,原位形成植入系统可分为交联聚合物系统(下图)、固化有机凝胶或相分离系统。DMSO通常被监管机构批准为“黄金标准”溶剂。

        交联聚合物系统介导的原位形成植入系统示意图.png

  基于溶剂交换的原位形成植入系统,由水不溶性聚合物组成,该聚合物溶解在有机、水、生物相容性溶剂中(例如DMSO),该溶剂可以掺入药物。当系统被引入水性环境(血液或体液)时,有机溶剂从系统中消散,水通过扩散进入。这种溶剂交换导致溶液到凝胶(sol-to-gel)的转变,导致聚合物沉淀,从而促使植入物形成。药物从植入物中释放可以通过不同方式发生:1)通过水通道,2)通过聚合物,3)随着包封药物的聚合物(PLGA或PLA)降解。通常来说,大的亲水性化合物,如蛋白质和肽,通过充满水的孔隙释放,而疏水性分子则通过聚合物相传输。

  溶剂诱导植入物形成需要独特的溶剂特性作为先决条件。溶剂首先应与水混溶、生物相容、作为有机溶剂,并具有最佳粘度(可注射)。重要的是,溶剂应有效溶解聚合物和药物。DMSO的独特性质,包括其高度极性非质子性质、对有机和无机组分的出色溶剂性质,以及它与极性或可极化的离子物质和中性分子结合的能力,决定了它在这一技术中发挥着关键的作用。DMSO的粘度在27°C时为1.1mPa·s(1.1cP)。这些特性使DMSO成为溶剂诱导相转化原位植入物形成的首选有机溶剂。DMSO与水的混溶性可能会导致植入物原位形成后立即发生崩解并释放药物。

  在过去的五年中,DMSO在肠胃外药物产品中的使用取得了重大进展。这包括它在第一个获准在美国使用的基因疗法(Kymriah®,Novartis)中的使用。CAR-T细胞疗法产品(Yescarta®,KitePharma)也在其包装说明书上列出了二甲基亚砜。最近,DMSO被纳入救援装置,旨在通过皮下注射递送多肽药物。2020年9月,一款术后疼痛管理产品获得了欧盟委员会的上市许可。在该产品中,DMSO作为生物聚合物的溶剂,以控释方式释放非阿片类镇痛剂。最大允许剂量为14mL,这是个很可观的剂量。

  √作为干细胞疗法中的保存介质:Prochymal®(OsirisTherapeutics,Inc.)是一种用于静脉输注的干细胞悬浮液,含有10%DMSO。该产品于2012年在加拿大和新西兰获得批准,用于治疗急性移植物抗宿主病。在这种情况下,DMSO作为稳定剂:用于肠胃外给药的活性药物成分可能缺乏足够的稳定性,无法配制成即用型溶液。在这种情况下,可以将它们冻干(冷冻干燥),并且在使用前,可以将这种粉末重新配成溶液并给药。

  四、口服剂型

  到目前为止,DMSO尚未作为口服给药系统的赋形剂,但DMSO可以作为活性药物的组分参与,要么作为金属络合物中的配体,要么作为溶剂化物分子(类似于水合物hydrate中的水分子)。2013年,葛兰素史克获准将Mekinist®(曲美替尼,活性成分trametanibdimethylsulfoxide)作为黑色素瘤(melanoma)治疗药物上市销售。曲美替尼每天给药一次(2mg曲美他尼),因此剂量中DMSO的浓度非常低。

  五、DMSO基础毒理学

  DMSO的ADME已经建立。这种物质的代谢途径主要是通过尿液排泄:大约一半剂量以未变化的DMSO形式排出体外,大约一半剂量以二甲基砜(Dimethylsulfone)形式排出体外。一小部分以二甲基硫醚(Dimethylsulfide,DMS)的形式呼吸排出体外。DMS是造成一些患者闻到的典型的洋葱气味的原因。

  在注射药物中,DMSO在通常的皮下和肌肉注射体积条件下具有良好的耐受性。在静脉注射药物制剂中使用DMSO有一些明显的限制,最大浓度水平<10%。

  六、结论

  DMSO作为赋形剂的使用正在多样化,包括外用和非肠道产品剂型。DMSO作为赋形剂的产品的监管接受范围已经扩大到欧盟。这些进步,加上对DMSO性能的日益认可,昭示DMSO在制药行业可能拥有更广阔的应用前景。


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