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药用辅料的功能性指标对制剂的影响

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  药用辅料即指在生产制剂时,除活性成分外,在调配处方时所使用的赋形剂和附加剂等。它在制剂处方中可用于改善制剂的成型性(填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂等)、稳定性(稳定剂、抗氧剂、防腐剂等)、依从性(着色剂、芳香剂、矫味剂等)、安全性(PH调节剂、渗透压调节剂等)和有效性等(渗透促进剂、抛射剂等)。因此想要提高制剂的质量属性,那选择优质的辅料是必须的。在药物制剂处方中,对辅料的功能性或制剂性能具有重要影响的物理化学性质称之为辅料的功能性相关指标(FRCs)。常见的辅料功能性相关指标包括:物理参数如粒度分布及表面积、粘度、堆积密度/振实密度、粉体流动性等,化学参数包括取代度、酸碱度等,因同一辅料在不同的制剂处方中可发挥不同的功能,因此药用辅料的功能性指标往往因制剂不同而有所不同,比如不同粘度的HPMC,不同粘度范围用于不同制剂用途,如低粘度的多用于粘合剂或者包衣材料,高粘度的多用于缓释骨架材料。因此制剂工艺人员需要对辅料的这些功能性指标做充分的了解和评估。

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  2.几种典型的功能性辅料介绍

  2.1乳糖

  乳糖被广泛用作片剂/胶囊剂或者粉末吸入剂的稀释剂,有时有会用于冻干产品及婴儿食品配方中。目前市面上有各种级别的乳糖供应,不同形态、粒度及流动性等物理性质的乳糖可供选择。一般来讲,乳糖是处方中占比较高的成分,所以不同型号的乳糖选择,会对处方的含量均匀度或者工艺的可持续稳健放大性等造成一定影响。一般来讲,喷雾干燥乳糖、颗粒乳糖的形状接近球形,故而可提供优异的流动性能,且筛分乳糖颗粒表面越光滑,流动性能则越好,而粉碎乳糖的流动性则大不如上述的乳糖。此外,乳糖的粒径、松密度等理化性质越接近原料也越易混合均匀。以上研究提示我们,想要做一个性能良好且可稳健持续放大的处方,前提还是要对处方中选用辅料的功能性指标做到详细的了解和分析。

  有文献研究了以上几种不同等级乳糖的理化特性、粉末流动特性及其对布地奈德共混物体外雾化性能的影响。结果显示布地奈德的吸入剂的雾化性能和辅料特性,如颗粒大小和粉末密度之间没有明显的关系。采用粉体流化作用较高的乳糖做载体,可使布地奈德粒径均匀,给药剂量更加准确。

  表1不同型号乳糖赋形剂的流化能结果

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  表2布地奈德在乳糖配方中的雾化性能(n=3)

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  图1布地奈德从含有不同乳糖赋形剂的配方中分期沉积。

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  2.2微晶纤维素

  微晶纤维素通常是固体制剂处方中另一占比较大的处方组成。由于微晶纤维素分子之间存在氢键,受压时氢键缔合,具有高度的可压性,遇水后氢键即可发生断裂,因此在处方中可作为填充剂、粘合剂及崩解剂等。它作为处方组成之一,微晶纤维素辅料的流动性、填充性、可压性均是在制剂过程中最常见的性能参数。目前市面已有不同供应商供应的不同级别微晶纤维素。

  以上的性能研究结果可知:以上几种型号的辅料休止角均小于40°,粉体的流动性基本均可满足制剂生产的要求。从卡尔指数结果可以看出:日本旭化成公司的PH301及PH302的数值越小即流动性越好,安徽山河公司的MCCWJ102的流动性与旭化成公司的PH301相接近。如果对于处方流动性较差的粉末直压处方,可以考虑将处方中加入适当比例的MCCWJ102或PH301/302等改善处方的流动性及可压性。而如果是普通的高剪切湿法制粒处方,那应该选用101系列即可满足制剂的生产需求。综上信息提示我们制剂工艺人员:要先充分了解辅料的各参数性能,再客观的选择合适的型号辅料用于制剂处方中,可一定程度上提高研发效率。

  2.3润滑剂

  固体制剂处方中的润滑剂类型有硬脂酸、硬脂酸镁、硬质富马酸钠等,其中硬脂酸镁是作为常用的。硬脂酸镁在制剂处方中常带来的问题包括:相容性问题或者过润滑问题。首先是相容性问题:因为镁离子是亲电的,所以容易与API分子中的自由电子发生反应,因此它与强酸/强碱、铁盐、阿司匹林、一些维生素、生物碱以及含有磺基或者羰基和羧基等活性成分的API存在配伍禁忌问题;另外一方面是过润滑问题:如果用量、混合时间或者混合方式不当,可能会对处方带来过润滑问题,从而影响片剂的可压性及溶出等。硬脂酸镁的各参数性能如化学组成、形态、水分、粒径、堆密度、比表面积等均有可能影响制剂的质量。

  化学组成:硬脂酸镁是一种由硬脂酸和棕榈酸组成的盐,还含有少量的其他脂肪酸和一些游离的硬脂酸。药典规定硬脂酸的含量要大于40%,硬脂酸的含量越高,润滑效果越好,粉末的流动性及片剂的可压性也越好;且硬脂酸的组成会影响硬脂酸镁的晶型;此外游离脂肪酸可能会与片剂处方的成分发生副反应,通常其含量要控制小于3%,甚至可低至0.5%的水平;

  堆密度:颗粒的结构和粒径的不同,决定了堆密度的差异,而堆密度的差异会预示着粉末流动性的差异水平;商业级的硬脂酸镁堆密度一般是在0.15~0.3g/m3之间;通常情况下,粒径越小,比表面积越大,堆密度则越小,因此可以用监控堆密度的变化,大概看出粒径及比表面积的变化情况。

  比表面积:比表面积越大,润滑性则越好。但是比表面积越大,可能带来的另外一问题:比表面积越大所得到的片剂抗张强度越小,从而导致崩解和溶出会变慢;通常市面上的硬脂酸镁比表面积在5~20m2/g之间,范围较宽,一般是不会影响产品的质量,但对于易过润滑的产品来讲,可能该参数是需要去充分关注的。

  2.4崩解剂

  我们常用的崩解剂类型包括:交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、干淀粉、低取代羟丙基纤维素等。不同崩解剂的崩解机制有所差异,如下所示。

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  其中,CMS-Na的形态是球状,因此具有良好的流动性能,它的吸水膨胀能力是影响崩解的主要功能性指标;

  CCNa属于纤维素醚类聚合物,是羧甲纤维素钠的交联产物,其交联结构一般认为是由结构中的羧甲基与羟基发生酯化反应形成酯键构成的网状结构。由于该网状结构,使得CCNa不溶于水,但也具有了良好的崩解性能,是较常用的超级崩解剂。它的吸水膨胀作用及毛细管作用较强,其主要功能指标是吸水膨胀倍率。

  交联聚维酮是乙烯基吡咯烷酮的交联聚合物,粒子是由相互熔融的粒子聚集体组成,因此呈现海绵样多孔结构,具有强烈的毛细管作用。目前常用的PVPP型号有PVPPXL及PVPPXL-10。其代表了不同的粒径,XL-10的粒径更小,减小粒径将会增加其单位质量的比表面积,但是也会降低粒子内的孔隙率。所以对于PVPP而言,粒径分布对其崩解性能影响较大,可作为它的功能性指标之一。例如有文献研究表明:PVPP的粒径会对崩解溶出产生一定的影响,粒度在125~74μm范围内的交联聚维酮生产出的尼莫地平片体外崩解及溶出度最高。

  

  以上研究内容均提示我们:需要我们提高对药物辅料的功能性指标研究的重视程度。需要通过一定方法,来考察药用辅料的各性能指标,基于对这些辅料基本性能了解的基础上,再合理选用辅料,以优化制剂工艺,提高产品的质量。


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