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化工原料常见问题

聚维酮pvp在药剂学方面的应用

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  【摘要】聚乙烯基吡咯烷酮,英文名:PolyvinylPyrrolidone,简称PVP,是性能优异、用途广泛的非离子型水溶性高分子精细化学品,由N-乙烯基吡咯烷酮(N-vinylpyrrolidione,简称NVP)经自由基聚合而成。PVP具有许多优良的物理化学性能,如优异的溶解性、低毒性、成膜性、增溶性、络合性、生理相容性、表面活性和化学稳定性等。


  【关键词】聚维酮,药用


  随着药物制剂工艺的不断发展,聚维酮作为非离子型水溶性高分子化合物药用辅料得到越来越广泛的应用。


  聚维酮系列药用辅料的优异生理相容性是其固有而独特的产品性质,发展到如今,它已与纤维素类衍生物、丙烯酸类化合物一起成为当今三大主要合成药用辅料。


  聚维酮系列根据K值的不同可分为多种型号,其中应用最广泛的品种为K15、K30及K90。中国药典仅收载K30的质量标准,而英美药典是将所有聚维酮K系列作为一个整体标准来收载的。目前,聚维酮作为药用辅料,具有多方面的制剂用途。


  一.PVP在片剂中的应用


  1.1粘合剂


  在片剂制造上,通常使用K25或K30。PVP广泛用作片剂、颗粒剂等的粘舍剂,用量一般为3~5%(W/W),粘合剂溶液浓度为0.5~5%(W/W)。所用PVP量的多少可直接影响片子的抗拉强度,一般PVP用量越多,片子抗拉强度越大。粘台剂PVP采用不同的加入方法即内加法或外加法会影响片剂的崩解时间,内加法即PVP以干粉状态与药物粉末混合,然后以水或有机溶媒湿润制粒,外加法即PVP以有机溶媒或水溶解后再加入混好的药物粉末中。WanLSC等研究表明,采用内加粘合剂制得片子较外加法崩解时间延长,溶解速度变慢。内加法特别适用于脏器浸膏和吸湿性大的药物。采用流化床喷雾干燥制粒(简称一步法制粒)是


  当前片剂制粒工艺方面的一项新技术,在以PVP为粘合剂用流化床制粒时,所用PVP浓度、体积、喷雾速度、装料量等都会影响制得粒子的性质,采用低浓度、小体积、小喷雾速度、大装料量时可制得高质量的颗粒,该方法适用于许多品种。


  国外以PVP作片剂粘台剂的品种较多,一般与淀粉、羟丙基甲基纤维素、微粉硅胶等制成混合浆,压片时可改善可压性,提高溶出性能。


  对于湿热敏感的药物,可用PVP的有机溶液(一般用乙醇溶液)制粒。这样既避免了水分的影响,叉可在较低的温度下快速干燥。


  对于疏水性药物,则适宜用PVP的水溶漉作粘合剂,这样布但易于均匀湿润,并且能使琉水性药物表面变为亲水性,有利于药物的溶出和片剂的崩解。


  用于泡腾片。一般泡腾片内含有碳酸氢钠和枸橼酸的混合物,用PVP的无水乙醇溶液制粒时,不会发生酸碱反应.用5%PVP无水乙醇溶液作为含维生索C泡腾片的粘台剂,制得的颗粒可压性好,片子溶解迅速,并有强烈的发泡作用。


  PVP/VA又名乙烯吡咯烷酮一醋酸乙烯酯共聚物(Vinylpyrrolidone—VinylAcetateCopolymer,VPVAC,CAPE),是在PVP基础上开发的新产品,为白色颗粒状粉末,无臭无味,不吸潮。可溶于水、含水醇、无水乙醇。它是目前用无水乙醇作溶剂湿法混合制粒制备泡腾片剂的最佳粘合剂,优点是不吸潮,可压性好,片剂美观,作粘合剂浓度一般为5%~10%,用量一般为2%~5%。


  用于咀嚼片。特别是如氢氧化铝制酸片的良好粘合剂。可解决药物对水分敏感的问题。为防止片剂在贮放过程中逐渐硬化,可在PVP溶液中酌加2%~3%甘油。


  用于炭片。用作炭片的粘合剂,除能改善压片过程中的脱片现象外,还可使片剂崩解迅速,并使得吸附能力特别强。


  用于直接压片。PVP干粉还可用作直接压片的干燥粘合荆。片剂处方中如含有较多的疏水性药物,压片时往往易于产生脱片现象。若加入2%~3%PVP干粉(用K25规格)。可以改善此种情况,同时应适量增加抗粘剂和润滑剂用量,以免粘冲。


  用于分散片。因PVP易溶于水得澄清溶液,常用于作为分散片的粘合剂。


  1.2崩解剂


  PVPP系在PVP基础上开发的新产品,为乙烯基毗咯烷酮的高分子量交联物,又称交联聚乙烯吡咯烷酮(Crospovidone,Cross—linkedpolyvinylpyrTolidone)。为白色粉末,流动性好,由于它的高分子量和交联结构,所以不溶于水,但遇水能迅速将水引入,溶胀体积增加150%~200%,促使其网络结构膨胀产生崩解作用。又因其吸水后不会产生水溶性聚合物(除淀粉外)溶胀时出现的高粘度凝胶层,不影响继续崩解,故常作为片剂的崩解剂,其效果较淀粉或海藻酸钠等崩解剂为好。虽然在压制含有本品的片荆时,随着压片压力加大,片剂硬度增加,但崩解时间很少受压力影响。崩解时间依然快于同等压力下含有相同用量淀粉、改性淀粉、交联羧甲基纤维索及甲基纤维素的片剂。USPⅪ及NF已将PVPP收载为片剂的崩解剂、填充剂、赋形剂,常用量20~80mg/片。


  1.3包衣材料


  在片剂糖衣胶浆或薄膜包衣液中添加PVP,可增加包衣材料对片基的粘着力,在着色的薄膜包衣溶液中PVP也可作为色素分散剂,使色素分布均匀。用作包衣时,能产生粘结现象,包衣后在潮湿空气中微呈软化,宜加入适量虫胶、甘油单醋酸醋等以改善吸湿性,同时配以PEG6000以增加膜的柔韧性。


  1.4骨架型缓释片的致孔剂


  骨架型缓释片是将药物与不溶性聚合物及水溶性物质(致孔道剂)混合后用熔融法、溶解挥发溶剂法或直接压制等技术制得的一类固体制剂,PVP用作骨架的致孔道剂可制备不溶性骨架缓释片和溶蚀性骨架缓释片。Dakkuri等研究丁PVP作为致孔剂对于N一苄基一N’,N’—二甲基一N—(2一吡啶基)乙二胺盐酸盐骨架型缓释片释放度的影响。用熔融法制备缓释片。同不加PVP的处方相比,加5%PVP处方8h释放度增加37%,加20%PVP处方8h释放度增加55%。当加入l0%~20%PVP时,溶出模式达最优化,药物以10%/h速度释放。而若用直接压制法制备缓释片,加PVP与否以及加量多少都不会影响药物释放度。所以以PVP作为骨架型缓释片致孔剂时,制备工艺及PVP用量均可影响片子的溶出度。目前,已用PVP为致孔道剂制成丁苯碱、吲哚美辛、硫酸锌、布洛芬等缓释片。


  二.PVP在注射剂中的应用


  PVP的3.5%(w/v)等渗输液可作为血容量补充药,现已少用。在注射剂方面,作为助溶剂、分散剂及延效剂等广泛应用。国外在粉针剂方面如美国辉瑞公司的强力霉素粉针、默克公司的利福平粉针均加有PVP。用l0~25PVP溶液可使青霉素、可的松、普鲁卡因、胰岛素等药物在体内缓慢释放,延长药效。在注射用氯霉素混悬剂中加入PVP作为保护胶体和分散剂,可使制品微粒细度小于5微米.在混悬剂中其一般用量为0.1%~1%。


  三.PVP在胶囊剂中的应用


  充填胶囊时如遇比重较小,并易产生静电作用的轻质主药粉末,可加入1%~2%PVP乙醇溶液帮助成粒,以改善粉末的流动性能,便于填充。国外已采用PVP作硬胶囊辅料的有环扁桃酯、丙吡胺、吡多酯、乙基罂粟长效胶囊等。有报道,以交联PVP即PVPP为硬胶囊崩解剂的产品有解热镇痛药酮咯酸氨基丁三醇盐。


  软胶丸处方中应用PVP的报道较少,日本化学制药公司在配制硝苯啶软胶丸时,加入少量PVP(0.2%左右)作分散剂。


  四.PVP在滴眼剂及其它溶液剂中的应用


  在滴眼液中加入一定量PVP,可减少滴眼液的刺激性,并可延长药物在眼内停留时间,提高疗效.由于PVP具亲水性,可使戴隐形眼镜者感觉舒适并可兼作人工泪液(artificialtears)。


  近几年来,鼻粘膜给药引起人们的重视,对那些肝畦首过作用较大或胃酾刺激性大的药物如心得安等,可采用鼻粘膜给药发挥全身作用。为减少药物对鼻粘膜的刺激性及延长药效。鼻粘膜用药中也可加入一定量PVP。


  PVP也可作为糖浆剂的助悬剂。


  五.PVP作为药物载体


  5.1PVP与难溶性药物形成固体分散物


  固体分散物有速效和提高生物利用度的作用,因此近30多年来有一定发展。国内目前研究与应用的品种也逐渐增多,PVP作为主要载体在固体分散物中得到广泛应用。以PVP为载体与药物形成共沉淀物的如香茶菜甲素一PVP(1:10)其溶解度为4.08mg/mL,10min时即已溶解82%,而香茶菜甲素与PVP(1:10)的机械混合物或纯香茶菜甲素,两者几者均不溶解。


  改变PVP的分子量(聚合度)或PVP的用量比倒,可调节固体分散物的释药速度。


  一般规律是随着PVP分子量增加,药物溶出速度下降,如ST,SMZ,SIZ分别与PVPk15(10000),PVPk30(40000)及PVPk90(360000)形成的分散物其溶出速度PVPk15>PVPk30>PVPk90,其它符合这个规律的有双氢氯噻嗪、磺胺噻唑、氯霉素、速尿、地高辛、氯噻嗪、氢化可的松、强的橙等PVP固体分散物,但也有一些药物的固体分散物不符合这个规律,如硝苯吡睫与以上3种PVP制备的分散物,溶出试验结果以PVP的分散物溶出速度最快,10%苯妥英一PVP分散物为PVPk30>PVPk25>PVPk60,这是因为PVP在药物分子上形成网需一定的链长(聚合度),不同药物所需PVP链长度不同,因而PVP对不同药物抑制结晶的作用不同所致。


  药物一PVP分散物的重量比不同,其溶出速度亦不同,如磺胺异恶唑一PVP重量比为10:1时,因PVP量太少,不足以抑制磺胺异恶唑的结晶生成。就不能形成共沉淀物,一般以14或1:5(W/W)为宜.又如醋酸环己脲一PVP分散系,PVP含量70%以上,药物以无定形分散,溶出快速,而PVP低于70%时药物结晶增加,溶出降低.灰黄霉素一PVP分散物溶出速度为1:20>1:10>1:5,而SF—PVP共蒸发物溶出速度为1:3>1:5>1:10>1:20。


  5.2控释膜组分


  PVP常作为透皮吸收膜剂的控释膜组分。一般透皮给药系统可分为5层:裱背层、药物库、控释膜、粘附层和保护膜。对于微孔膜控释系统而言,它是利用致密的或多孔的薄膜作为控释元件,药物贮库整包在一层药物不能透过的金属塑料复合膜和一层控速多聚物膜模塑制成的小池内。在贮库部分药物固体是披分散在固体介质中或混悬在不能渗出的粘性介质中铺成一糊状的混悬物。控释膜是一层微孔性或无孔性多聚物膜,它对药物有一定的渗透性,可以通过控制控释膜中聚合物类别(常用羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、PVP、聚乙烯醇等)、粘度级别、比例量等控制贴膜中药物释放量。Bhalla等研究氯曲米通马来酸盐的透皮膜剂,以PVA,PVP与甘油或聚乙烯醇形成的膜作为该药透皮吸收制剂的聚合物基质。结果表明,增大PVP浓度或增塑剂的量,可增加药物透皮吸收量。


  在试制长放眼膜时,于控释层中加入PVP作为致孔剂,它能与乙烯一醋酸乙烯酯共聚物(EVA)很好混匀,制成的眼膜比加糊精的更光惜、柔软。


  5.3其它


  PVP在其它剂型中亦有应用,有报道,PVP可作为口腔粘膜用软膏基质,植入片载体。由于PVP成膜性好,化学稳定性好,也可作为微型胶囊的水溶性包囊材料,通过改变囊壳厚度可控制药物释放量。


  总之,PVP的应用前景是广阔的,由于兼有亲水与疏水特性,根据聚合度可制成不同分子量的制品,且化学性能稳定,作为药物制剂,特别是固体制剂的新辅斟使用,PVP系列产品将和纤维索类、丙烯酸树酯类等一起得到广泛应用,为我国药物制剂进入国际先进行列发挥积极作用,为我国的医药事业发展做出重大贡献。


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