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化工原料常见问题

聚乙烯吡咯烷酮PVP共沉淀物

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  目前市场上所使用的药物,大约有40%属于难溶性药物,因为其在人体内难以吸收利用,药物的使用受到了一定程度的限制。为了增加难溶性药物的溶解和吸收,研究者们从药化和药剂等各方面开发了很多方法,例如药物成盐、微粉化、环糊精包合、制备无定型、固体分散(Soliddispersion)、共结晶(Co-crystal)(共沉淀Co-precipitate)等。在药物共沉淀的制备中,药物-聚乙烯吡咯烷酮共沉淀是研究最多的之一。现将药物-聚乙烯吡咯烷酮(PVP)共沉淀物的制备原理,意义和方法作一综述。


  1.聚乙烯吡咯烷酮简介


  聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinylpyrrolidone,Povidone,PVP)是一种合成高分子聚合物,其乙烯基呈链状结构。结构式(C6H9NO)n如下图所示:


  图1.聚乙烯吡咯烷酮化学结构

        聚乙烯吡咯烷酮化学结构.png

  由于PVP为一种高分子聚合物,药物与PVP共沉淀后,以单个分子形式进入PVP骨架中,当PVP遇水溶解后,药物即可释放出来,免去溶解过程。这就是药物-PVP共沉淀物可以提高难溶性药物溶解性的原因。


  PVP为白色、无臭、无味粉末,易吸湿,在水、乙醇、氯仿、异丙醇中溶解,不溶于丙酮及乙醚。


  本品可用作片剂、颗粒剂、注射剂的助溶剂,胶囊剂的助流剂、液体制剂及着色剂的分散剂、酶及热敏药物的稳定剂,难溶药物的共沉淀剂,眼药的去毒剂及润滑剂等。


  2.制备药物-PVP共沉淀物机理和意义


  许多研究证明,难溶性药物与PVP的共沉淀物,可以显著改难溶性药物的溶解性能,进而达到增加吸收和生物利用度的目的。有些药物药效好,但其致命的缺点是在水中的溶解度很小,导致其生物利用率大大降低,使用某些水溶性物质与这些药物共沉淀,进而提高药物的溶解度和溶解速度,达到减小剂量、提高疗效的效果。作为难溶药物的共沉淀剂,PVP正得到广泛的应用。


  关于共沉淀物的作用机制大多认为,药物和载体如PVP在溶剂蒸发过程中,由于氢键作用、复合作用和粘度增大,载体抑制药物晶核的形成及结晶的生长,使药物成为具有较高能量的无定形物,从而提高药物的饱和度。有人认为PVP在药物分子上形成网或药物分子进入到PVP分子的网状骨架中,阻止药物结晶结构的形成。


  PVP作为药物共沉淀剂的主要原因是利用PVP分子中的羰基O可以与难溶药物分子中的活泼氢键结合在一起,一方面使相对较小药物分子成为无定形的状态进入PVP大分子,另一方面,氢键并没有改变PVP易溶于水的性质,所以结果就使得难溶的药物分子通过氢键分散于PVP大分子中,使其变得容易溶解。


  表格1一些难溶药物与PVP形成共沉淀物后溶解度得变化情况

          一些难溶药物与PVP形成共沉淀物后溶解度得变化情况.png

  难溶药物在人体内溶解度的提高也相应地提高了药物地生物利用率,如苯妥英与PVP共沉淀后生物利用率增加了1.55倍,难溶药物共沉淀后溶解度提高地倍数与PVP分子量及PVP用量有关。在PVP用量(质量)相同地情况下,药物溶解度增加幅度按PVP-K15>PVP-K30>PVP-K90的顺序减小,这是因为PVP本身的增溶作用按PVP-K15>PVP-K30>PVP-K90的顺序变化,一般情况下PVP-K15用的比较多。


  难溶药物与PVP共沉淀物溶解度增加随PVP用量的变化比较复杂,对于一定分子量的PVP,每个PVP分子能结合的药物的分子数是一定的,难溶药物往往具有一定的晶体状态,PVP的用量不足以结合一定量的药物而使其处于无定形分散状态时,药物仍以结晶状态为主,而溶解度变化不大。PVP必须达到一定含量才能时药物表现为无定形分散体系,其溶解度才能明显增加,才能达到快速溶解吸收的目的。而不同的药物,达到与PVP共沉淀时无定形分散的PVP含量时不一样的,如乙酸环已胺的这一数值时70%,可以通过PVP共沉淀的方法来增加在人体的溶解度和生物利用率的药物还有B-胡萝卜素、氯霉素、地塞米松、氢化泼尼松、链霉素、四环素、睾丸素。


  Bates等研究指出,利血平-PVP共沉淀物的比例为1:3和1:6时,溶解50%所需的时间分别为7分和0.5分钟,而机械混合物和纯药物分别为35分和106分钟。从溶解数据可见,1:3和1:6共沉淀物的溶出速率均比其机械混合物高5倍和70倍。比纯药物高15倍和200倍以上。


  Corrigan等证实,氢氟甲基叠氮化物与PVP共沉淀物,由于药物结晶受到PVP的阻抑而形成无定形物和水溶性复合物,因而增加药物的表观溶解度和溶出速率。当PVP的浓度较高时,其溶解速率比纯药高16倍。同时其表观溶解度和PVP浓度呈线性关系。


  3.药物-PVP共沉淀的制备


  药物PVP共沉淀的制备方法很多,但基本都是采用有机溶剂在常压或减压条件下缓慢蒸发溶剂,得到共沉淀。常用的溶剂有无水乙醇,氯仿,二氯甲烷,二甲基亚砜等。药物与PVP的比例,也从1/1到1/10不等。


  李茂星等采用无水乙醇蒸发溶媒获得药物PVP共沉淀物。精密称取苯巴比妥适量,共3份,分别置蒸发皿上,用少量无水乙醇加热溶解后,按重量比分别加入PVP,搅拌使完全溶解,置95℃水浴上蒸去溶媒,得一白色玻璃状物,置干燥器中干燥24h后。粉碎过筛(60目),即得l:3、1:6、1:10的苯巴比妥-PVP共沉淀物。


  王忠等采用氯仿作为溶剂,在减压条件下干燥制得拉西地平-PVP共沉淀物。具体如下:称取一定量的PVP加适量氯仿在50°C水浴中加热溶解,加入1氯仿溶液混匀,放入真空干燥箱中于40-50°C减压干燥,干燥时间2h,共沉淀物呈玻璃体泡沫状。粉碎,过80目筛,在50°C常压干燥1h制得。


  王阳采用二甲基亚砜作为溶剂获得诺氟沙星-PVP共沉淀物同时采用了中和法制备了该共沉淀物。溶剂法:按不同重量比称取诺氟沙星与PVP,溶于二甲基亚砜中搅拌至澄清溶液,微热挥尽溶剂,将所得物在真空干燥器中干燥,经研磨过80目筛后,置干燥器中备用。中和法:将诺氟沙星与PVP按不同重量比称取后,溶于1mol/LNaOH溶液中,搅拌至澄清,快速加入1mol/LHCl溶液,快速搅拌使完全中和呈中性,所得物在真空干燥器中干燥即得。


  药物-PVP共沉淀物形成以后,需要进行鉴定。比较常用的办法有XRD,以及DSC,DTA技术。当药物与PVP形成共沉淀后,晶型药物将转变为无定型,可以通过XRD以及DSC,DTA等技术,对其进行确认。


  MINORUYOSHIOK等制备了吲哚美辛-PVP共沉淀物,并通过DSC进行了鉴定。


  金光沫等制备了吲哚拉辛-PVP共沉淀物,并通过DTA进行鉴定。图2中左图为吲哚拉辛原药的差热分析DTA图,在168~170℃附近出现一个很锐的吸热峰,但在药物-PVP共沉淀物的DTA曲线上出现一个很钝的吸热峰,找不出对应的熔点,如图2右图,这表示在共沉淀物中药物晶型几乎变成无定形分散于PVP中。


  图2:吲哚拉辛以及吲哚拉辛-PVP(60%)共沉淀物的DTA曲线

          吲哚拉辛以及吲哚拉辛-PVP(60%)共沉淀物的DTA曲线.png

  4.结论


  综上所述,通过药物PVP形成共沉淀,可以提高难溶性药物溶解性的原因。进而提高药物的溶解度和溶解速度,达到减小剂量、提高疗效的效果。作为难溶药物的共沉淀剂,PVP正得到广泛的应用。开发利用共沉淀技术可以提高药品质量,满足患者用药安全有效的需求。目前共沉淀技术更多停留在科研阶段,如何将这一技术应用于生产,也是以后需要解决的问题。


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