欢迎访问上海艺之函化学科技有限公司官网!

化工原料常见问题

二甲基亚砜介导的芳烃溴化和碘化

频道:化工原料常见问题 日期: 浏览:188

芳基卤化物是最常见、最重要的化学品之一,存在于许多天然产品中。目前,工业上处理芳基溴化物和碘化物的主要方法是用X2(X=Br、I)卤化炔烃,这种方法存在众多明显的局限性,因此为了避免使用X2,人们急需开发一些改良试剂,在操作以及环境方面体现安全性的特点。

二甲基亚砜°(DMSO)在工业上是由二甲基硫醚与二氧化氮或氧气氧化生成,在许多反应中被用作氧源、碳源或硫源。二甲基亚砜和HBr已被用于炔的溴化反应,如下图(b)所示,但是该反应存在几个缺点,如无法实现烷烃的碘化反应,除吡咯衍生物外,尚未报道过用DMSO/HBr溴化杂环戊烯的反应等,因此该反应很少用于有机合成。

北京大学焦宁组报道了一种利用二甲基亚砜(DMSO)和HX(X=Br,l)试剂对芳烃和杂芳烃进行廉价溴化和碘化的高效实用方法,其中HX和DMSO水溶液具有卤化原子经济性“高、底物范围广、易获得和成本低的特点,因此在开发芳基溴化物和碘化物的高效方法方面极具吸引力,这种温和简单的条件适合天然产物的后期官能化。

图1.png

图1. 芳烃的溴化和碘化(Copyright 2015 ACS)

首先,作者概述了相关机理,如下图所示,作者认为HX被DMSO氧化成X2或DMS·X2,X2或DMS·X2与芳烃反应生成HX,HX被DMSO氧化,进入下一个氧化循环。因此,DMSO和HX的化学计量量足以实现芳烃的完全转化。其中,原位X2的缓慢生成对于芳烃的高区域选择性卤化至关重要。

首先,作者概述了相关机理,如下图所示,作者认为HX被DMSO氧化成X2或DMS·X2,X2或DMS·X2与芳烃反应生成HX,HX被DMSO氧化,进入下一个氧化循环。因此,DMSO和HX的化学计量量足以实现芳烃的完全转化。其中,原位X2的缓慢生成对于芳烃的高区域选择性卤化至关重要。

图2.png

图2. 可能的机制(Copyright 2015 ACS)


最初,作者选择间二甲氧基苯1a作为底物,如图2(5)所示,以1.1 eq的HBr在二甲基亚砜(DMSO)为溶剂、温度为35℃的条件下进行溴化反应得到了2a,收率分别为34%(1小时)和49%(24小时),证明Br+在二甲基亚砜中的反应活性非常低。但是在35℃下,用1.1 eq 的DMSO和HBr(48%)的EtOAc溶液在中反应1小时,得到了唯一的产物2a,收率为90%,如图2(6)所示。

图3.png

图3. 间二甲氧基苯的溴化(Copyright 2015 ACS)

后面作者开始探索反应的范围,如下图所示,1a的溴化反应进行得很快(15分钟),在60℃下反应15分钟就可以得到2a,收率为94%。在这些条件下,带有甲氧基或羟基取代基的炔烃(1b-k)以高产率到极高产率进行了单溴化反应,其选择性初步接近Friedel-Crafts反应。一些富电子底物1c、1h、1j和1k的溴化过程也非常迅速,一般在10-15分钟,最终的产率也极高。香草醛1i的溴化收率为96%,并且保留了在氧化条件下容易被氧化的醛基。同时,2,2′-二羟基乙醇1l也可以顺利进行二溴化,收率为89%。这一高效体系也可涵盖苯胺衍生物(1m-u),如伯胺1m-p、仲胺1q-r和叔胺1s-u都能够在上述条件下进行单溴化,收率很高。未取代的邻位和对位的底物1q、1s和1u也能够产生对位溴化产物。此外,在其他氧化过程中,通常发生的苄基位置的溴化在本系统中也未检测到。苯甲酸、硝基苯或苯甲腈等缺电子的烷烃在本系统中不起作用。此外,1g在1.0千克的规模上进行溴化,收率达96%,表明这种低成本方案在工业应用方面具有巨大潜力。

图4.png

图4. DMSO/HBr的溴化的研究(Copyright 2015 ACS)

后面作者用DMSO/HBr体系研究了杂芳烃的溴化反应,如下图所示,吲哚化合物3a−k能够在1小时内以优异的产率溴化。同时,氮原子上没有保护基团的吲哚化合物无法使用其他氧化剂如O26c实现氧化溴化。其他杂环芳烃包括7-氮杂吲哚3l、吲唑3m、吡唑3n−o、嘧啶3p、1,7-二氮杂吲哚嗪3q、噻吩3r、苯并噻吩3s和苯并呋喃3t都可以在良好的收率下进行区域选择性溴化。

图5.png

图5. DMSO/HBr用于杂环溴代的研究(Copyright 2015 ACS)

作者尝试将简单温和的方法扩展到天然或生物活性化合物的直接溴化,如下图所示。在之前的研究中,用Br2对δ-生育酚5a进行选择性溴化是一项挑战,即使在很低的温度下,其区域选择性也很差。但是在DMSO/HBr体系下,底物5a的溴化反应可得到单溴化产物6a,收率为94%。在不影响呋喃和内酯基团的情况下,高产量地溴化了黄嘌呤毒素5b。两种生物碱天然产物(5c和5d)可以高产地获得单溴化生物碱6c-d。青藤碱5e以75%产率,同时可耐受酮、氨基和烯烃基团的溴化。此外,底物calix[4]arene(5f)在该系统下,可得到所需的四溴化产物6f,收率为82%。这些溴化反应表明,DMSO/HBr系统适用于天然产物的后期官能化,在生物评估方面具有很高的应用潜力。

图6.png

图6. DMSO/HBr在天然产品溴化中的应用(Copyright 2015 ACS)


受上述溴化反应的启发,作者对烷烃的碘化作用进行研究,如下图所示,在DMSO/HBr体系下,底物2-萘酚的碘化反应生成了7a,产率为67%。经过对反应条件参数的广泛筛选,在60℃的EtOAc溶液中加入1.2 eq的NH4I、1.8 eq的H2SO4和3.6 eq的二甲基亚砜时,产率最高。在优化条件下,一系列芳烃被成功碘化,其中苯甲醚衍生物的碘化效果良好,可以高产率得到7b-e,带有甲基7f、7i-l、苄基7g、苯基7h或碘基7I取代基的苯酚衍生物的碘化效果良好,收率较高。使用DMSO/HI系统还合成了噻吩7m、苯并噻吩7n、吲哚7o、7-氮杂吲哚7p和吡唑7q等杂芳香碘化物。1-碘-2-萘酚7a(16.1克)的合成也达到了克级规模,收率为86%。

图7.png

图7. DMSO/NH4I的碘化作用(Copyright 2015 ACS)


总结:本文作者利用二甲基亚砜(DMSO)和HX(X=Br,I)试剂对芳烃和杂芳烃进行溴化和碘化的高效实用系统,其中HX(X=Br,I)与DMSO结合时作卤化试剂,DMSO作为温和和廉价的氧化剂参与本化学反应。这个温和的氧化系统为芳基卤化物的合成提供了一个通用的方案。这种氧化系统也可以适用天然产物的后期溴化,同时也显示出巨大的工业应用潜力。


关键词: