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化工原料常见问题

小溶剂,大学问

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无论是细胞实验,还是动物实验,使用小分子药物的第一步就是选取合适的溶剂或者药物辅料——一旦出错,一失足成千古恨,上万元的药物毁于一旦。也有实验者“谈溶剂色变”——认为所有溶剂都是有毒的“虎狼之药”,拒绝水之外的所有溶剂,这样可好?小小的溶剂中,可有大学问,值得一谈。  

溶解是药物的重要性质之一,在细胞实验中,不合适的溶剂会造成药物形成颗粒沉淀,进而无法透过细胞膜;而在动物实验中,药物的溶解性往往影响药物的给药方式,甚至在某种程度上会限制药物的应用。接下来,就让小C和大家一起看一下药物溶解常用溶剂和辅料吧~  

1.常用水性溶剂  

1.1.水:水是最常用的溶剂,理化性质稳定,有很好的生理相容性,可用于多种液体、半固体制剂与各种不同的给药途径。水能溶解大多数的无机盐类和极性大的有机药物,能溶解药材中的生物碱盐类、苷类、糖类、树胶、黏液质、鞣质、蛋白质、酸类及色素等。但有些药物在水中不稳定,易产生霉变,故不宜长久储存。  

1.2.0.9%氯化钠:又名生理盐水,与血浆等渗。配制方法是0.9g氯化钠加水,定容于100ml。  

1.3.5%葡萄糖溶液(D5W):与生理盐水一样,是常见的输液制剂,与血浆渗透压相等。配制方法是5g葡萄糖加水定容于100ml。  

2.潜溶剂(Cosolvent)  

混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水分子能以氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的溶剂,如乙醇,丙二醇,聚乙二醇等,可与水组成混合溶剂。在混合溶剂中,当各溶剂达到某一特定比例时,药物的溶解度比在各单纯溶剂中的溶解度大,而且出现极大值,这种现象称为潜溶(consolvency),这种溶剂称为潜溶剂。比如苯巴比妥在90%乙醇中溶解度最大;洋地黄毒苷可溶于水和乙醇的混合溶剂中[2]。潜溶剂能具有这种“神奇”现象,其机制一般认为是两种溶剂间发生了氢键缔合,改变了混合溶液的极性,也就是降低了溶剂的介电常数,从而有利于难溶性药物的溶解,例如乙醇和水或丙二醇和水组这类组合[2]。  

2.1.乙醇(Ethanol):没有特殊说明时,乙醇指95%(V/V)乙醇,可与水、甘油等以任意比例混合,能溶解大部分有机药物和药材中的有效成分。乙醇有一定的生理活性,且有易挥发、易燃烧等缺点。20%以上的乙醇具有防腐作用,40%以上浓度能延缓某些药物(如巴比妥钠等)的水解。  

2.2.丙二醇(PG;propyleneglycol):药用一般为1,2-丙二醇,性质与甘油相近,但黏度较小,可作为内服以及肌内注射液溶剂。丙二醇毒性小,无刺激性,能延缓许多药物的水解,增加稳定性。  

2.3.聚乙二醇(PEG;polyethyleneglycol):聚乙二醇分子量在1000以下者为液体,常用聚乙二醇300-600(PEG300),为无色澄明液体、理化性质稳定,能与水、乙醇、丙二醇、甘油等溶剂任意混合。聚乙二醇-水的混合溶液能溶解许多水溶性无机盐和水不溶性的有机药物。  

2.4.二甲基亚砜(DMSO;dimethylsulfoxide):为无色澄明液体,具有大蒜臭味,有较强的吸湿性,能与水、乙醇等以任意比例混合。DMSO素有“万能溶剂”之称。  

2.5.甘油(Glycerin):又名丙三醇,甘油为无色黏稠性澄明液体,有甜味,毒性小,与水、乙醇等以任意比例混合。含甘油30%以上有防腐作用,可供内服或者外用,其中外用制剂较多,常用作保湿剂和防腐剂。  

2.6.N-甲基吡咯烷酮(NMP;N-methylpyrrolidon):具有一系列优异的物理化学性质,是一种应用非常广泛的有机溶剂。  

2.7.二甲基乙酰胺(DMA;N,N-dimethylacetamide):为无色透明液体,能与水,醇,醚,苯和三氯甲烷等有机溶剂任意混溶。药物合成中,常将DMA作为优良极性溶剂,是多种原料药合成的常用溶剂[3]。  

3.环糊精(Cyclodextrin;CD)类  

其中β-CD最为常用,为白色结晶性粉末。经安全性评价证明,β-CD的毒性很低。  

3.1.羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD):呈无定形,极易溶于水。HP-β-CD是目前研究最多、对药物增溶和提高稳定性效果极好的CD衍生物。  

3.2.甲基-β-环糊精(M-β-CD):既溶于水又溶于有机溶剂,形成的包合物水溶性较强。  

3.3.磺丁基-β-环糊精(SBE-β-CD):SBE-β-CD的助溶效果优于HP-β-CD。  

其他的包和用环糊精衍生物还有葡萄糖基-β-环糊精,麦芽糖基-β-环糊精等,水中溶解度较β-CD都有大幅度增加。  

4.表面活性剂(Surfactant)类  

表面活性剂是液体制剂中使用较多的附加剂,在多种剂型中都有应用。特别是在乳剂、混悬剂中使用更多,对其制备和稳定性有较大影响。表面活性剂系指具有很强的表面活性、加入少量就能使液体表面张力显著下降的物质。表面活性剂同时具有极性的亲水基和非极性的亲油基,且分别处于表面活性剂分子的两端,造成分子的不对称性,因此表面活性剂分子是一种既亲水又亲油的两亲性分子。表面活性剂由于其特殊结构可在两相界面发生定向排列,来改变两相界面性质。从而起到增溶、乳化、润湿、杀菌、消泡、起泡、絮凝和反絮凝等作用。  

表面活性剂之所以能增加难溶性药物在水中的溶解度,是由于其在水中形成“胶束”的结果。由于胶束的内部与周围溶剂的介电常数不同,难溶性药物根据自身的化学性质,以不同的方式与胶束相互作用,使药物分子分散在胶束中[2]。  

4.1.聚山梨酯/吐温(Posorbate;Tween):聚山梨酯是由失水山梨醇脂肪酸酯与环氧乙烷反应形成的亲水性化合物,商品名为吐温(Tween),根据脂肪酸的不同,有聚山梨酯20,40,60,65,80(吐温80)和85等多种型号。聚山梨酯是黏稠的黄色液体,对热稳定,但是在酸、碱和酶的作用下也会水解。在水和乙醇以及多种有机溶剂中易溶,不溶于油,低浓度时在水中形成胶束,其增溶作用不受溶液pH影响。  

4.2.聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物:此类表面活性剂又称为泊洛沙姆(Poloxamer),商品名为普郎尼克(Pluronic),是由聚氧乙烯和聚氧丙烯聚合而成。分子中聚氧乙烯部分比例增加,水溶性增加。聚氧丙烯部分比例增加,则水溶性下降,亲油性增强。有不同分子量的产品:Poloxamer124(PluronicL44);Poloxamer188(PluronicF68);Poloxamer237(PluronicF87);Poloxamer338(PluronicF108);Poloxamer407(PluronicF127)等。  

4.3.聚氧乙烯蓖麻油EL(CremophorEL):是一种非离子型表面活性剂,也是药物制剂中常用的辅料,作为难溶性药物的乳化剂和潜溶剂,广泛应用于口服和注射给药制剂。比如,美国施贵宝公司生产的Taxol,其使用了高达50%的CremophorEL作为紫杉醇的潜溶剂[4]。  

4.4.聚氧乙烯氢化蓖麻油40(CremophorRH40):非离子表面活性剂。  

表1:含有潜溶剂和表面活性剂的药物制剂

表1:含有潜溶剂和表面活性剂的药物制剂.png

5.脂肪油  

多指植物油,如蓖麻油,大豆油,花生油,橄榄油等。本品能与非极性溶剂混合,而且能溶解油溶性药物。脂肪油容易酸败,也易受碱性药物的影响而发生皂化反应。  

溶剂毒性  

虽然潜溶剂和表面活性剂等辅料能够增加药物的溶解度,但不可避免地会存在一定的(低)毒性。在确定好药物溶解所用的溶剂后,要确保各辅料含量尽可能地低,这样就可以保证处于动物的耐受范围内。下表是药物溶解辅料的安全使用范围

表2:药物溶解辅料安全使用范围

表2:药物溶解辅料安全使用范围.png


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